Powstanie miasta jest ściśle związane z jego położeniem na tzw. szlaku solnym i wydobyciem soli w okolicach. Pierwsze wzmianki o grodzie pochodzą z czasów Rusi Kijowskiej. Po przyłączeniu przez Kazimierza Wielkiego Rusi Czerwonej do Królestwa Polskiego, miasto przeżyło pierwszy okres dynamicznego rozwoju. Żupy solne przeszły na własność królewską i były dzierżawione przybyszom z całej Europy, m.in. z Włoch.
Kazimierz Wielki przyczynił się do powstania w Drohobyczu parafii rzymskokatolickiej, a w 1340 roku nadał miastu herb przedstawiający 9 topek solnych (tradycyjna miara soli) na granatowej tarczy, nad którą widniała korona królewska. W 1392 r. król Władysław II Jagiełło ufundował istniejący do dziś kościół farny, a w 1422 r. nadał miastu prawa magdeburskie. Przywileje miejskie były później wielokrotnie potwierdzane, m.in. przez Kazimierza IV Jagiellończyka w 1460 i Aleksandra I Jagiellończyka w 1506 roku.
Obwarowania miejskie składały się z wałów i bram: Zamkowej, Lwowskiej, Węgierskiej i Żydowskiej. Fortyfikacje z wałami i fosami otaczały od czasów króla Zygmunta I również kościół, a dzwonnica pełniła funkcję bramy. Ufortyfikowany był także cmentarz kościelny.
W 1498 roku, w wyniku najazdu turecko-tatarskiego, znaczna część miasta została zniszczona. W 1616 roku starosta królewski zezwolił Żydom na osiedlenie się na przedmieściach miasta. Podczas wojen kozackich w XVII wieku miasto było niszczone. W 1648 roku Kozacy dokonali rzezi mieszkańców w kościele farnym, po którym to wydarzeniu zamurowano wejście do świątyni, przez które wdarli się najeźdźcy. Miasto posiadało zamek starostów królewskich składający się z co najmniej dwóch budynków.